quarta-feira, 16 de maio de 2018

Colangite Esclerosante Primária



A vesícula biliar é um órgão oco e periforme que está aderido à superfície inferior do fígado e que possui função principal de armazenar, concentrar e secretar a bile. Assim, a bile é conduzida até a vesícula através de vasos intra e extra-hepáticos.

A Colangite Esclerosante Primária (CEP) é, então, uma hepatopatia colestática crônica caracterizada por um processo esclerosante, obliterativo e inflamatório progressivo que afeta os ductos biliares intra e extra-hepáticos. De etiologia desconhecida, acredita-se ser uma doença auto-imune primária e apresenta curso clínico variável, progredindo lentamente para a cirrose hepática.




Fonte: https://drcerqueira.com.br/especialidade/via-biliar/ 

Ocorre, na maioria das vezes (cerca de 75% dos casos), em associação com doença inflamatória intestinal, principalmente colite ulcerativa ou doença de Cronh. Segundo Longo et al., esse distúrbio “pode está associado também à pancreatite autoimune, às síndromes de fibroesclerose multifocal, como fibrose retroperitonial, mediastinal e/ou periuretral; a tireoidite (struma) de Riedel; ou ao pseudotumor da órbita” (2013, p.2627).


 Histologia da Vesícula e dos ductos biliares
A maior parte da vesícula biliar forma o corpo, e a abertura, contínua com o ducto cístico, é denominada colo.
No que concerne à estrutura histológica, a vesícula possui, basicamente, as seguintes camadas:
ü    Mucosa: constituída por epitélio colunar simples, que possui células epiteliais ricas em mitocôndrias, com núcleo localizado no terço basal e capazes de secretar pequenas quantidades de muco, e por uma lâmina própria, que é constituída por tecido conjuntivo frouxo, vascularizado, rico em fibras elásticas e de colágeno.
ü    Camada de músculo liso: é delgada e constituída principalmente por fibras com orientação oblíqua.
ü    Serosa / adventícia.


Já, no que se refere ao sistema de ductos, vale-se ressaltar que os ductos hepáticos, direito e esquerdo, unem-se formando o ducto hepático comum, o qual se une ao ducto cístico, proveniente da vesícula biliar. A fusão destes dois ductos forma o ducto biliar comum que se funde com o duto pancreático formando a ampola de Vater. Esta ampola se abre na papila duodenal e estabelece uma comunicação com a luz do duodeno.

A progressão da doença com obliteração dos ductos biliares leva a três síndromes clinicas distintas: (1) colestase com eventual cirrose biliar, (2) colangite recorrente e estenoses dos ductos de maior calibre e (3) colangiocarcinoma (GOODMAN, 2009, p.1329).

                                                Epidemiologia
A prevalência da CEP nos Estados Unidos é de 1 a 6 casos por 100.000 habitantes. No brasil é rara sendo responsável por menos de 1-5% dos casos de doença crônica parenquimatosa de fígado (DCPF) requerendo transplante hepático. Geralmente surge entre as idades de 30 e 60 anos, podendo ocorrer também na infância. É mais frequente em homens do que em mulheres, acometendo principalmente adultos jovens do sexo masculino na proporção de 2:1. A Colangite Esclerosante Primária progride lentamente, dessa forma, o paciente pode ser portador da doença por anos e não apresentar sintomas.

                                         Manifestações clínicas
Inicialmente, podem ocorrer sintomas inespecíficos de fadiga, astenia e perda de peso até quadro mais característico de colestase com icterícia, colúria e acolia fecal. A tabela 1 apresenta algumas manifestações da doença comumente observadas.



Pacientes com CEP se apresentam frequentemente com sinais e sintomas de obstrução biliar crônica ou intermitente: dor no QSD do abdome, prurido, icterícia ou colangite aguda. Com a evolução da doença podem apresentar obstrução biliar completa, cirrose biliar secundária, insuficiência hepática ou hipertensão portal. (LONGO et al, 2013, p.2627)
Conforme Bittencourt,os exames laboratoriais revelam padrão bioquímico colestático com elevação de fosfatase alcalina (FA) e gamaglutamiltranspeptidase (GGT). As aminotransferases também estão aumentadas na maioria dos pacientes, usualmente duas-três vezes o valor normal. Hipergamaglobulinemia é observada em metade dos pacientes, às custas de aumento de IgG” (2010).
Autoanticorpos, incluindo antinucleares e anticorpo antimúsculo liso, são encontrados em 22% dos pacientes, mas o anticorpo antimitocôndria positivo (AMA) é raro e sugere PBC. O anticorpo anticitoplasma de neutrófilo de padrão perinuclear (pANCA) é positivo em 90% dos pacientes com CEP e colite. (GOODMAN, 2009, p.1329,1330) O pANCA por não ser especifico pode ser encontrado também na colite ulcerativa e na hepatite autoimune sem CEP.

Referências bibliográficas

BISPO, M. et al. Colangite Esclerosante Primária: uma forma de apresentação potencialmente fatal. GE - J Port Gastrenterol 2007; 14: 236-240.
BITTENCOURT, P. L. Colangite Esclerosante Primária. Programa de Educação Médica continuada. Revista SBH/ Mai2010.
GARTNER, Leslie; HIATT, James. Tratado de Histologia em cores. 2ªEd.
           GOODMAN, Lee. Cecil Tratado de Medicina Interna. 21.ed. Rio de Janeiro: guanabara koogan, 2009. v.2

JUNQUEIRA, L; CARNEIRO, José. Histologia Básica: texto e atlas. 12. Ed.
LONGO, Dan L. et al. Medicina interna de Harrison. 18.ed. Porto Alegre: AMGH, 2013. 2 v.


segunda-feira, 14 de maio de 2018

[CC II: #6] ÚLCERA PÉPTICA


DEFINIÇÃO

A doença ulcerosa péptica caracteriza-se por ser uma lesão (maior ou igual a 5cm) em forma de ferida que penetra na muscular da mucosa do tubo digestivo, de evolução geralmente crônica, com surtos de ativação e períodos de alívio. Geralmente, tais úlceras ocorrem em uma área inflamada, sendo esta inflamação denominada gastrite ou duodenite. Quando a lesão está localizada no estômago, é chamada de úlcera gástrica; e quando se localiza na primeira parte do intestino delgado (duodeno), é denominada úlcera duodenal.

As úlceras gástricas podem ser classificadas em úlceras proximais, quando ocorrem no corpo do estômago, e em úlceras distais, localizadas no antro e no ângulo do estômago. Já as úlceras duodenais, podem ocorrer na parede anterior ou posterior do bulbo, que é a primeira parte do duodeno, e em porções distais ao bulbo, sendo denominadas úlceras pós-bulbares. É importante salientar que as úlceras gástricas tendem a ocorrer mais na região do antro pilórico, enquanto que as úlceras duodenais tendem a se manifestar predominantemente na ampola ou bulbo.



Figura 1 – Úlcera péptica
Fonte: MAYO FOUNDATION FOR MEDICAL AND RESERACH

EPIDEMIOLOGIA
Atualmente, cerca de 90% das úlceras duodenais e 75% das úlceras gástricas são causadas pela infecção da bactéria Helicobacter pyloriDesse modo, a prevalência mundial da doença ulcerosa péptica reflete o predomínio dessa bactéria.

Nos países em desenvolvimento, a prevalência é muito alta em todos os grupos etários. Em países ocidentais, úlceras duodenais ocorrem mais frequentemente do que úlceras gástricas. A idade predominante na qual a úlcera duodenal ocorre é entre 20 e 50 anos, enquanto que a úlcera gástrica ocorre mais comumente em pacientes com mais de 40 anos de idade.

Assim, diante dos dados supramencionados, percebe-se que a doença ulcerosa péptica se consolida como uma das doenças gastrointestinais mais preponderantes e custosas.

HISTOPATOLOGIA / ETIOPATOLOGIA
As úlceras pépticas  podem ser de dois tipos: primárias, ligadas à infecção pelo H. pylori, com curso clínico crônico, agredindo principalmente o duodeno, sem doença sistêmica associada e mais predominantes em crianças acima de 10 anos de idade; ou secundária, de curso clínico agudo, mais frequentemente encontrada no estômago de crianças abaixo de 6 anos de idade, em especial neonatos e lactentes, na qual os mecanismos etiopatogênicos dependem da doença de base.

Apesar de predominar os fatores de agressão à mucosa na doença primária e alterações dos mecanismos de defesa da mucosa na UP secundária, de modo geral a patologia decorre de um desequilíbrio entre os mecanismos de defesa e os fatores de agressão da mucosa gastroduodenal.

Diferentemente do que ocorre na mucosa gástrica, que a proteção se deve à barreira mucosa, os íons hidrogênio (H+) penetram facilmente nas células da mucosa duodenal, levando à diminuição transitória do pH. Essa mudança ativa os co-transportadores basolaterais de íon sódio (Na+)-HCO3 -, com consequente migração exagerada de HCO3 - do espaço extra para o intracelular, ativando a troca HCO3 -/íon cloreto (Cl-) na porção apical da membrana celular. Esses acontecimentos resultam com o aumento da secreção de HCO3 -, que, juntamente com a camada de muco, é capaz de neutralizar os íons H+ que chegam à luz do duodeno, certificando a neutralidade e a plenitude da mucosa.

A infecção  reduz a secreção duodenal de HCO3 - e de muco, logo a mucosa duodenal torna-se permeável e é agredida pelos íons H+ e outros irritantes, sendo substituída por mucosa gástrica metaplásica. A bactéria presente na mucosa do estômago desloca-se e ocupa as áreas de metaplasia gástrica no duodeno e estimula a resposta inflamatória local predispondo à formação do nicho ulceroso.

A infecção do antro gástrico pelo H. pylori leva a um aumento de secreção ácida através da inibição das células produtoras de somatostatina e consequente aumento da liberação de gastrina pelas células G do antro gástrico. Como conseqüência desta maior quantidade de ácido ao duodeno, haverá o desenvolvimento de áreas de metaplasia gástrica no duodeno, as quais, então, poderão ser colonizadas pelo H. pylori levando à duodenite e, eventualmente, úlcera duodenal. Vale ressaltar que fatores ambientais e genéticos, além dos relacionados à virulência do microrganismo, poderão abalar a fisiologia gástrica e afetar o desfecho da doença.

Por outro lado, as úlceras gástricas tendem a acontecer em mucosa não secretora de ácido ou próximas à junção com a mucosa não secretora. Até mesmo quando ocorrem na região alta da pequena curvatura, elas incidem em mucosa não secretora. Nesta situação, a pangastrite (inflamação na parede interna do estômago) induzida pelo H. pylori é a responsável pelas modificações metaplásicas que alteram a mucosa secretora em não secretora.

É importante também informar que o uso de antiinflamatórios constitui  uma causa de UP, em particular na população mais idosa e, mais raramente, outras etiologias podem estar associadas como gastrinoma (Síndrome de Zollinger-Ellisson) e forma duodenal de doença de Crohn.

 
Fonte:http://anatpat.unicamp.br/lamtgi1.html

Fonte: http://gastropedinutri.blogspot.com.br/search/label/%C3%9Alcera?m=0




SINTOMAS
O sintoma mais frequente é a sensação de desconfortona parte central e superior do abdome, sob a forma de"Fome dolorosa" ou azia, que se acalma coma tomada da comida e que reaparecehoras depois. Outros sintomas menos frequentes sãonáuseas e vômitos.

A causa mais comum de morte nos pacientes com doença ulcerosa péptica é o sangramento em pacientes com problemas clínicos importantes ou que têm mais de 65 anos de idade. Pelo fato de o duodeno apresentar um suprimento sanguíneo abundante e a artéria gastroduodenal encontrar-se diretamente posterior ao bulbo duodenal, o sangramento gastroduodenal a partir de uma úlcera duodenal é razoavelmente comum. A maioria dos casos de hemorragia gastrintestinal superior maciça é, de fato, secundária a uma úlcera duodenal sangrante após a penetração desta úlcera em uma artéria gastroduodenal.

A inflamação aguda do duodeno também pode levar a uma obstrução mecânica, com uma obstrução funcional do trato de saída gástrico, manifestada por retardo no esvaziamento gástrico, anorexia ou náuseas acompanhadas por vômitos.


DIAGNÓSTICO
O paciente possui dor relacionada com a acidez gástrica, referindo dor epigástrica, do tipo queimação, seguindo um ritmo que acompanha a alimentação, ocorrendo 2 a 3 horas após a refeição, ou durante a noite. A dor costuma aliviar com alimentos alcalinos. A dor noturna acorda o paciente entre meia noite e 3 horas, sendo um fator discriminante da úlcera péptica, pois aparece em 66% dos casos.  É importante salientar o caráter periódico da dor epigástrica, durando dias ou semanas, desaparecendo por semanas ou meses para aparecer em anos ou meses, com as mesmas características. A partir da observação dessas pontualidades, parte-se para o diagnóstico definitivo.

O diagnóstico definitivo é feito pela endoscopia digestiva alta que além de exame de imagem, também permite a realização de biópsias. Pode-se também realizar testes de dosagem gástrica sérica, de secreção gástrica e ecoendoscopia.

Juntamente com o diagnóstico das úlceras, faz-se a pesquisa por Helicobacter pylori, por meio da própria endoscopia, por pesquisa histológica ou pelo teste de uréase. Há também métodos não invasivos para essa pesquisa, como testes sorológicos na procura de anticorpos anti Helicobacter pylori, testes de antígenos fecais e o teste respiratório com uréia marcada com carbono-13 ou carbono-14.


TRATAMENTO
Como a maioria das úlceras é relacionada a Helicobacter pylori, o tratamento irá fundamentalmente eliminar a bactéria, o que secundariamente melhora os sintomas de dor, promove a cicatrização das úlceras, previne recidivas e complicações.

Atualmente, utiliza-se um anti-secretor ( inibidor de bomba protônica ou citrato de ranitidina bismuto) associado a dois antibióticos por 7 a 10 dias. Os novos estudos mostram que não é necessário prolongamento do uso de anti-secretores depois do fim do tratamento de erradicação. Porém, há casos que necessitam de 4 a 8 semanas de uso de anti-secretores após a erradicação da bactéria, visando a cicatrização.

Dois a três meses após a finalização deve-se realizar o controle de cura da infecção, e o teste ideal é o da uréia marcada com carbono -13 ou carbono -14, é custo é médio e é muito sensível.


Figura 2 – Tabela de opções terapêuticas na erradicação da Helicobacter pylori                                 
Fonte: Diretriz de úlcera péptica, Federação Brasileira de Gastroentologia

Em caso de falha no tratamento, a estratégia será uso de anti-secretores em doses padrões 2 vezes ao dia + subsalicilato ou subcitrato de bismuto 120mg 4 vezes ao dia + metronidazol 500mg 3 vezes ao dia + tetraciclina 500mg 4 vezes ao dia, durante no mínimo 7 dias.

Em casos de úlcera péptica associada a antiinflamatórios não-esteróides deve-se incluir anti-secretores e/ou prostaglandinas.


REFERÊNCIAS
MARTÍN DE ARGILA DE PRADOS, C.; BOIXEDA DE MIQUEL, D. Úlcera péptica. Revista Española de Enfermedades Digestivas, v. 96, n. 1, p. 81-82, 2004.

BITTENCOURT, Paulo FS et al. Gastroduodenal peptic ulcer and Helicobacter pylori infection in children and adolescentsJornal de pediatria, v. 82, n. 5, p. 325-334, 2006.

GOLDMAN, Lee; AUSIELLO, Dennis. Cecil medicina: v. 2. In: Cecil medicina: v. 2. 2009.

DOENÇA ULCEROSA PEPTICA. (19 de Março de 2009). Acesso em 10 de Maio de 2018, disponível em Misodor: http://www.misodor.com/ULCERA%20PEPTICA.html

Federação Brasileira de Gastroenterologia. (31 de Janeiro de 2003). Úlcera Péptica. Acesso em 10 de Maio de 2018, disponível em Projeto Diretrizes: https://diretrizes.amb.org.br/_BibliotecaAntiga/ulcera-peptica.pdf

UNICAMP. (s.d.). Úlcera péptica (Lam. A. 208). Acesso em 11 de Maio de 2018, disponível em Anatpat : http://anatpat.unicamp.br/lamtgi1.html

quarta-feira, 9 de maio de 2018

[CC II: #5] DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO - DRGE

Definição


O esôfago é um conduto cuja função principal função é transportar alimentos da boca até o estômago. A fim de ser protegida do desgaste mecânico e químico, essa estrutura possui alguns mecanismos, como sua mucosa e esfíncteres. O esfíncter esofágico inferior- EEI-  é fundamental para impedir o refluxo do suco gástrico para o esôfago, evitando lesão tecidual. O refluxo esofágico é uma condição fisiológica, especialmente em lactentes e crianças. No entanto, a cronicidade desse processo, pode ser patológico levando a manifestação de sintomas gastrointestinais, respiratórios, além da dor torácica.
A Doença do Refluxo Esofágico é, então, uma afecção causada pelo fluxo retrógrado de conteúdo gastroduodenal, gerando sintomas e/ou complicações. A DRGE é um dos problemas gastrointestinais mais comuns no mundo ocidental e estima-se que 12% da população brasileira é acometida por essa condição. Ainda que seja um importante problema de saúde pública, presume-se que há subnotificação, pois, o acesso à medicação sem prescrição é relativamente fácil.




Sintomas

As manifestações clínicas típicas da DRGE são pirose recorrente, sem irradiação para o dorso, surgindo, normalmente, após refeições gordurosas, por, no mínimo, duas vezes por semana, por um período de quatro a oito semanas, podendo estar associada ou não a eructações e regurgitação. Entretanto, existem sintomas extraesofágicos que também são indicativos de DRGE: dor torácica, tosse, asma brônquica, disfonia, pigarro, erosão dental, aftas e halitose. 
Pacientes com manifestações atípicas podem ou não manifestar os sintomas clássicos da DRGE, o diagnóstico requer atenção e cuidadosa anamnese.


Diagnóstico

O primeiro passo para o diagnóstico da DRGE é uma cuidadosa anamnese que, após suspeita diagnóstica, serão solicitados exames para confirmação (endoscopia, exame radiológico contrastado do esôfago, Phmetria de 24 horas, teste terapêutico).
Anamnese: é fundamental compreender a frequência e a duração dos sintomas, especialmente da pirose, bem como, questionar o paciente sobre a presença de odinofagia, de emagrecimento, história familiar de câncer, náuseas e vômitos, pois são considerados sintomas de alarme. 
Vale ressaltar que a ausência desses sintomas não exclui a possibilidade da DRGE.

Phmetria prolongada: é considerado o exame “chave” no diagnóstico da DRGE. Neste exame, avalia-se a intensidade da exposição da mucosa esofágica ao ácido gástrico.  Considera-se o refluxo patológico quando o pH da região fica abaixo de 4.0 por mais de 4% do tempo de duração do exame.


Histopatologia
A mucosa esofágica é formada por epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado e uma lâmina própria que contém vasos, nervos, músculo liso e tecido linfoide. Próximo ao estomago existem grupos de glândulas na lâmina própria (glândulas esofágicas da cardia) e também na submucosa que secretam muco, facilitando assim o transporte de alimento e protegendo essa mucosa, no entanto, esse muco é mais funcional como uma barreira mecânica sendo susceptível a estresses químicos como quando exposto ao ácido clorídrico. Nesse mecanismo há uma falha do esfíncter inferior, possibilitando o refluxo de secreção gástrica e sua atuação na mucosa, o que acarreta uma hiperplasia da camada basal do epitélio, infiltrado inflamatório da lamina própria, causando assim, esofagites, erosão e úlceras. 

Tais manifestações caracterizam-se pela presença de epitélio colunar substituindo epitélio escamoso que normalmente reveste o esôfago distal. Esta condição ocorre quando a DRGE lesa a mucosa do esôfago e a lesão cicatriza por processo de metaplasia intestinal incompleta, isso predispõe os pacientes ao adenocarcinoma. 




Esôfago normal
http://www.atlas.icbim.ufu.br/histologia_animal/sist_digestivo.html




Esôfago na DRGE 

Por isso a estratégia recomendada atualmente é identificar e biopsiar áreas de irregularidade da mucosa como granularidade, placas, pólipos, ulcerações, erosões e mudanças sutis de coloração como a hiperemia.


Tratamento


O tratamento da DRGE é primariamente clínico, sendo baseado em duas vertentes principais: modificações no estilo de vida e terapia medicamentosa, objetivando uma redução ou eliminação dos sintomas, bem como a prevenção de novos episódios da doença e suas complicações. As mudanças nos hábitos de vida se baseiam em algumas restrições alimentares e comportamentais, as quais corresponderiam ao controle dos fatores de risco, assim como medidas físicas de prevenção, a exemplo de:
  •  Elevar a cabeceira da cama em 15 cm, que impediria o refluxo por ação da gravidade;
  •  Cessar tabagismo;
  •  Cessar consumo excessivo de álcool;
  •   Reduzir a gordura da dieta;
  •  Reduzir o tamanho da refeição;
  •   Evitar lanches na hora de dormir;
  •   Perder peso (se acima do peso);
  •    Evitar chocolate, carminativos (hortelã, menta), café (cafeinado e descafeinado), chá, refrigerantes, suco de tomate, sucos de frutas cítricas;
  •   Evitar, quando possível, anticolinérgicos.


Já no tratamento medicamentoso, a utilização de antiácidos ou combinações antiácido-alginato é recomendada para o alívio seguro, rápido e barato do sintoma de azia. Porém, esses devem ser controlados, uma vez que possuem alguns efeitos colaterais como diarreias e constipação, além de efeitos de melhora efêmeros e pouca palatabilidade. A proteção contra recidiva da azia é proporcionada por medicações supressoras de ácido, como antagonistas de receptores H2 e IBPs. Os antagonistas dos receptores H2, reduzem moderadamente a secreção de ácido gástrico pela inibição de um dos três receptores estimuladores da secreção ácida na membrana basolateral da célula oxíntica, impedindo assim a ação de estimuladores da liberação do ácido. Quando prescritos para utilização duas vezes ao dia, eles podem controlar sintomas em cerca de 50% dos pacientes com DRGE e curar erosões em cerca de 30%. Os IBPs inibem irreversivelmente a H+, K+-ATPase ou bomba de prótons, o caminho final comum para a secreção ácida na membrana apical da célula parietal. Consequentemente, os IBPs diminuem substancialmente a acidez gástrica com uma dose única diária, promovendo o alívio dos sintomas e curando as lesões esofágicas em cerca de 80% a 90% dos pacientes com DRGE.
A endoscopia precoce é indicada para individuas com sintomas de alarme, bem como para os pacientes que não tiveram um sucesso efetivo com a terapia de IBP uma vez ao dia visando à confirmação do diagnóstico e a avaliação da gravidade da doença, a exemplo da evolução do caso e presença de esôfago de Barrett, uma das maiores complicações da DRGE.  As falhas na terapia de IBP uma vez ao dia são tratadas com o aumento da dosagem de IBP para duas vezes ao dia, em conjunto ou não de antagonistas do receptor H2 na hora de dormir, por um período de  6 a 8 semanas. Pacientes que não responderem a esse tratamento serão submetidos a monitoramento de pH esofágico durante a terapia, a fim de avaliar o controle da acidez esofágica. Caso essa se encontre controlada, os sintomas não são mediados pelo ácido. A terapia eficaz é normalmente acompanhada de recidiva quando a medicação é interrompida, especialmente em pacientes com esofagite erosiva, nos quais a manutenção da terapia é indicada. Pacientes que requerem a manutenção da terapia devem sofrer pelo menos um procedimento endoscópico para determinar se existe presença de esôfago de Barrett, o qual se descartado promove a mudança da terapia para o controle dos sintomas.



REFERÊNCIAS:
1.   BURATI, Daniela O. et al . Doença do refluxo gastroesofágico: análise de 157 pacientes.Rev. Bras. Otorrinolaringol.,  São Paulo ,  v. 69, n. 4, p. 458-462,  Aug.  2003 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-72992003000400004&lng=en&nrm=iso>. Access on  06  May  2018.  http://dx.doi.org/10.1590/S0034-72992003000400004.

          2.   Federação Brasileira de Gastroenterologia. Refluxo Gastroesofágico: Diagnóstico e Tratamento. 2003.

         3.    FERREIRA, Cristina Targa et al . Doença do refluxo gastroesofágico: exageros, evidências e a prática clínica. J. Pediatr. (Rio J.),  Porto Alegre ,  v. 90, n. 2, p. 105-117,  Apr.  2014 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572014000200105&lng=en&nrm=iso>. access on  06  May  2018.  http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2013.05.009.

         4.   GOLDMAN L,  Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 23ªEdição. Rio de Janeiro:ELSEVIER, 2011.

        5.   GONÇALVES, Anderson Ricelli Nunes et al. Doença do refluxo gastroesofágico. Revista Médica de Minas Gerais. Minas Gerais, V.15, n. 3, p. 191-195. Disponível em < http://rmmg.org/artigo/detalhes/1357#> acesso em 06 de maio de 2018

          6.    HENRY, Maria Aparecida Coelho de Arruda. Diagnóstico e tratamento da doença do refluxo gastroesofágico. ABCD, arq. bras. cir. dig.,  São Paulo ,  v. 27, n. 3, p. 210-215,  Sept.  2014 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-67202014000300210&lng=en&nrm=iso>. access on  06  May  2018.  http://dx.doi.org/10.1590/S0102-67202014000300013. 

          7.   JUNIOR, Luiz João Abrahão. Doença do refluxo gastroesofágico. JBM. V. 102, n. 6, p. 31-36, NOVEMBRO/DEZEMBRO, 2014.  

        8.   MARCONDES, M; SUSTOVICH, R.D. & RAMOS, L.R. Clínica Médica: Propedêutica e fisiopatologia. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1984 
      
       9.   MINCIS M, Mincis R. Doença do refluxo gastroesofágico e suas complicações. In: Mincis M, editor. Gastroenterologia & hepatologia: diagnóstico e tratamento. 3a ed. São Paulo: Lemos Editorial; 2002. p. 221-9. 

10.    NASI, Ary; MORAES-FILHO, Joaquim Prado P. de; CECCONELLO, Ivan. Doença do refluxo gastroesofágico: revisão ampliada. Arq. Gastroenterol.,  São Paulo ,  v. 43, n. 4, p. 334-341,  Dec.  2006 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-28032006000400017&lng=en&nrm=iso>. access on  06  May  2018.