[CC#10]: DOENÇA CELÍACA

O QUE É?

  A doença celíaca é uma afecção crônica auto-imune sistêmica da parte proximal (duodeno e jejuno) do intestino delgado (enteropatia) causada por uma resposta imune desencadeada pela ingestão de glúten por indivíduos geneticamente predispostos. Essas lesões dificultam a absorção de nutrientes pela mucosa intestinal. As manifestações clínicas mais características ocorrem em crianças e correspondem a diarreia, perda de peso, desnutrição e anemia por deficiência de ferro. Todavia pode manifestar-se em qualquer faixa etária.

O QUE É GLÚTEN?

  O glúten é um complexo proteico presente no trigo, na aveia e na cevada e em todos os alimentos preparados com esses cereais. Exemplos: bolos, massas, pães e cerveja. A eliminação do glúten da dieta restabelece a função intestinal, mas deve ser continuada durante toda a vida.

PATOGÊNESE

  O glúten ingerido uma vez em contato com a mucosa intestinal desencadeia uma reação inflamatória da mucosa e submucosa intestinal por conta da condição alérgica do indivíduo. A inflamação é uma resposta imunológica local à presença do antígeno (glúten) e levará à formação de um infiltrado inflamatório na lâmina própria. Esse processo resulta na perda do comprimento das vilosidades da mucosa intestinal (atrofia vilosa), em conjunto com uma perda de profundidade das criptas de Lieberkuhn, local onde se encontram as células renovadoras do epitélio intestinal (hiperplasia de cripta).

MUCOSA NORMAL INTESTINO DELGADO

  O intestino delgado corresponde a porção mais longa do tubo digestório, e está relacionada as etapas da digestão associadas aos processos de absorção de nutrientes e, numa menor proporção, água.

A superfície do intestino delgado normal é revestida por uma mucosa que apresenta epitélio cilíndrico simples onde se encontram os enterócitos (células responsáveis pela digestão e absorção de nutrientes), seguida de uma lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo e uma muscular da mucosa (camada de tecido muscular liso). Essa mucosa possui especializações que tornam os mecanismos absortivos mais eficientes. Ela é dobrada formando as vilosidades “tipo dedos” e as microvilosidades, também presentes, correspondem a modificações da parte apical da membrana plasmática dos enterócitos e recobrem as vilosidades. São características necessárias para uma absorção eficiente uma vez que amplifica a área de contato entre o alimento que atravessa o lúmen e a mucosa. Como os enterócitos estão localizados nas vilosidades, o dano a essas estruturas resulta em má absorção e deficiência alimentar ao portador dessa condição. Além destas existem também as chamadas criptas de Liberkuhn, que são invaginações do epitélio na lâmina própria e também aumentam a área de absorção do intestino delgado.

Figura representativa da mucosa intestinal evidenciando as vilosidades e os enterócitos (células absortivas) com suas microvilosidades apicais.

  
  O local da resposta inflamatória acarreta dano às vilosidades e, o tecido, na tentativa de se regenerar, intensifica a atividade mitótica nas criptas subjacentes, onde são encontradas as células-tronco desse epitélio. Dessa forma é possível identificar na figura abaixo as alterações decorrentes desse processo em que há a presença do infiltrado inflamatório contendo acúmulo de células T, plasmócitos e macrófagos (células de defesa) na lâmina própria.

Jejuno normal                                                     Jejuno na doença celíaca

EPIDEMIOLOGIA

  Antigamente a doença celíaca era conhecida como uma afecção de baixa prevalência. Entretanto, passou a ser diagnosticada com uma frequência crescente em todo o mundo devido a uma maior disponibilidade de testes sorológicos altamente específicos e sensíveis. Em países em desenvolvimento, porém, ainda é particularmente subestimada, já que suas manifestações clínicas muitas vezes se sobrepõem a outras afecções mais frequentes como a desnutrição e doenças infecciosas. Apresenta uma distribuição universal que atinge todas as etnias com uma prevalência média na população geral de 1% a 2%, o que configura uma das doenças genéticas mais frequentes.

FATORES ASSOCIADOS A OCORRÊNCIA DA DOENÇA CELÍACA

  A ocorrência da doença celíaca está associada a diversos fatores. Entre estes fatores estão incluídos principalmente as contribuições genéticas, ambientais e também imunológicos, que estão intimamente associados aos mecanismos patológicos da doença.

FATORES AMBIENTAIS

  O glúten é o fator indutor da doença. Trata-se de uma proteína existente em diversos cereais, constituída por prolaminas e gluteninas. Estes péptidos são resistentes à digestão pelas enzimas contidas no suco gástrico e também no suco pancreático, portanto acabam chegando ao intestino delgado sem serem digeridas corretamente, nesta região do trato digestório devido a um aumento da permeabilidade intestinal, esses peptídeos alcançam a lâmina própria desta região do trato gastrointestinal, causando danos a mucosa do trato do intestino delgado.

FATORES GENÉTICOS

  A doença celíaca está relacionada à presença do antígeno de histocompatibilidade humana (HLA) classe II, codificada pelos genes DQ2 e/ou DQ8 do cromossomo 6, presente em mais de 95% dos pacientes celíacos.  Há uma concordância de 80% em gêmeos monozigóticos (se um gêmeo desenvolver a doença há a possibilidade em 80% de que o outro gêmeo desenvolva também), mas somente a concordância em 10% no caso de gêmeos dizigóticos.

FATORES IMUNOLÓGIAS

  Evidências apontam que a doença celíaca requer a ativação anormal de células T produtoras de interferon gama, pelos peptídeos antigênicos presentes na gliadina (peptídeo do glúten). Os linfócitos T CD4+ sensíveis reconhecem múltiplos epítopos do glúten, mediante apresentação através das moléculas DQ2 e DQ8. Os clones linfocitários ativados proliferam e produzem diversas citocinas pró-inflamatórias, responsáveis pela estimulação de células T citotóxicas, promoção de infiltrado celular e produção de metaloproteinases que lesam a matriz extra-celular.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS

  Como os alimentos chegam ao intestino delgado  sem sofrer a digestão correta principalmente por conta da ação prejudicada das enzimas do suco gástrico e do suco pancreático, os alimentos vão possuir uma absorção bastante ineficiente desencadeando algumas das principais manifestações clínicas associadas ao trato digestório ocasionadas pela doença celíaca , que podem ser representadas por: esteatorreia ( fezes com gordura não digerida), distensão abdominal, diminuição da musculatura glútea, perda de peso e deficiência de nutrientes ou vitaminas.

Além disso a doença ainda apresenta manifestações extra-intestinais, que podem ser representadas por: defeitos no esmalte dentário, osteoporose, baixa estatura, atraso puberal, infertilidade, anemia por deficiência de ferro refratária a tratamento, doenças neurológicas ou alterações comportamentais, atrite e doenças hepáticas.

Algumas vezes esses pacientes podem apresentar manifestações gastrintestinais ausentes ou discretas que são suplantadas pela clínica das manifestações extra-intestinais.

DIAGNÓSTICO

  O diagnóstico da doença celíaca tem por base as manifestações clínicas, os exames laboratoriais, o emprego de marcadores sorológicos altamente sensíveis e específicos, particularmente nas populações de alto-risco, e os aspectos histológicos das biópsias do intestino delgado.

TESTE DE MARCADORES SOROLÓGIOCOS

  A investigação de marcadores sorológicos na doença celíaca é instrumento valioso para selecionar candidatos para a biópsia intestinal, procedimento indispensável para seu diagnóstico de certeza.

  A quantidade de glúten ingerido bem como o uso de drogas imunossupressoras altera a produção de anticorpos.

 A soroconversão precede as alterações vilositárias, de modo que um paciente pode apresentar títulos elevados de anticorpos e inexistência de alterações quando submetido à biópsia. A sensibilidade dos testes sorológicos, entretanto, é proporcional ao grau de atrofia vilositária e, quando as alterações histológicas são discretas, a pesquisa dos anticorpos pode ser negativa, o que não significa ausência da doença. Dessa forma, torna-se justificável a realização da biópsia intestinal nos pacientes sintomáticos com sorologia negativa. A presença de sorologia positiva com a biópsia sem evidência de alterações morfológicas significativas, pode indicar resultado falso positivo, doença oligossintomática ou forma latente da doença celíaca.

ENDOSCOPIA DIGESTIVA

  A endoscopia digestiva viabiliza o estudo direto e detalhado da mucosa intestinal. A atrofia vilositária intestinal, característica fenotípica mais significativa da doença celíaca, pode ser identificada a partir do reconhecimento de alguns aspectos da mucosa obtidos por endoscopia aos quais está associada. Esses aspectos, são conhecidos como marcadores endoscópicos da doença celíaca. Essas alterações macroscópicas são relevantes, pois o acometimento intestinal pode ser esparso, com áreas de mucosa normal intercaladas com áreas acometidas (patchy villous atrophy). Nos indivíduos assintomáticos o diagnóstico pode depender dos aspectos endoscópicos, sinalizando a realização de biópsias duodenais diante desses marcadores endoscópicos de atrofia vilositária.

Marcadores endoscópicos de doença celíaca: scalloping (A), padrão mosaico (B), micronodularidade (C), e redução das pregas (D).

Aspectos endoscópicos potencialmente relacionados à atrofia vilositária intestinal:

·         Redução ou ausência de pregas duodenais;

·         Pregas escalonadas (aparência nodular das pregas duodenais) (scalloping of folds);

·         Forte evidência do padrão vascular da submucosa;

·         Padrão em mosaico (aparência micronodular) (cobblestone) da superfície mucosa;

·         Fissuras, sulcos ou ranhuras mucosas

Nessa figura percebe-se padrão vilositário normal na parte superior (setas pretas) e atrofia vilositária na parte inferior (setas amarelas).

BIÓPSIAS INTESTINAIS

  O diagnóstico de doença celíaca não deve ser firmado sem achados histológicos compatíveis, independentemente do resultado dos testes sorológicos.

O número adequado de fragmentos de biópsia da segunda porção duodenal ou mais distal está entre 4 e 6. As alterações mucosas têm padrão salteado, bem demonstrado em magnificação, as glândulas de Brunner e alterações pépticas podem dificultar o exame histológico, se as biópsias forem muito proximais; deve-se ainda avaliar e descrever a infiltração linfocitária, padrão das criptas e a atrofias encontradas nas vilosidades sob diferentes formas ou aspecto.

Um aumento de linfócitos intraepiteliais pode também refletir um estado de ativação de células T incitada pelo glúten, distúrbios imunológicos, drogas e agentes infecciosos.

  As mudanças patológicas clássicas do intestino delgado são caracterizadas através da “classificação Marsh”:

Estágio Marsh 0: mucosa normal.

Estágio Marsh 1: número aumentado de linfócitos intraepiteliais.

Estágio Marsh 2: proliferação das criptas de Liberkuhn.

Estágio Marsh 3: atrofia completa ou parcial das vilosidades.

Estágio Marsh 4: hipoplasia da arquitetura do intestino delgado.

TRATAMENTO

  
  O tratamento para doença celíaca consiste basicamente em uma dieta livre de glúten, ou seja, restrição definitiva e completa do glúten da dieta. Alguns pacientes apresentam, entretanto, a forma refratária da doença e novas terapias têm sido desenvolvidas. Algumas alternativas desenvolvidas adotadas, com variabilidade no sucesso, envolvem: a utilização de farinhas modificadas geneticamente com a produção de epítopos imunogênicos; degradação prévia de peptídeos gliadina que resistem a proteases intestinais por endopeptidases exógenos; ingestão de anticorpos neutralizantes (IgG). 

 O glúten, presente nos cereais, trigo, centeio, cevada e aveia, deve ser substituído pelo milho, arroz, batata e mandioca, grãos, gorduras, óleos e azeites, legumes, hortaliças, frutas, ovos, carnes e leite, lembrando sempre que a dieta deverá atender às necessidades nutricionais de acordo com a idade do indivíduo. Além da dieta, o paciente celíaco deve estar atento também à composição dos medicamentos prescritos para ele. Quanto maior o grau de conhecimento da doença e de seu tratamento, maior a obediência à dieta desprovida de glúten.

Figura ilustrativa da recuperação das vilosidades intestinais após dieta livre de glúten.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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 2. Ana Paula Alves Santos, Cecília de Souza Monteiro, Hálisson Flamini Arantes, Mariana Sales Costa1,Rodrigo Macedo Rosa, Gustavo Meirelles Ribeiro,Doença Celíaca: caminhos para o diagnóstico;
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4.Tatiana Sudbrack da Gama e Silva, Tania Weber Furlanetto,diagnóstico de doença celíaca em adultos;
5.Kenneth Murphy, Mark Walport, Paul Travers, Imunologia de Janeway, Editora artmed, 7ª edição;